Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho más abundante que la segunda, se le empezó a considerar más seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las técnicas anatómicas (p. ejem., histofluorescencia) mostró que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales (véase el capítulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podría tener algo que ver con el control del movimiento y patologías como la enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a través de la barrera hematoencefálica hasta la neurona dopaminérgica. Allí, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentración de DOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por sí son relativamente elevados.
FIGURA V.4. La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsis noradrenérgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).
Vías dopaminérgicas centrales
Se han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:
a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (núcleos caudado y putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmental ventral del mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y corticales, y
c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo intermedio) y la eminencia media.
Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipotálamo.
Los receptores dopaminérgicos
Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminérgicos (de hecho a todos los receptores de interés farmacológico). Una de ellas es por su localización: a) receptores de las células no dopaminérgicas: por definición, receptores postsinápticos, y b) receptores de células dopaminérgicas, también llamados autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopaminérgicos postsinápticos se han clasificado en dos grandes grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima es parte de la familia de los segundos mensajeros (véase la figura VII. 2), y está encargada de aumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfato cíclico (AMPc), compuesto que sirve para activar sistemas enzimáticos ligados más directamente a los efectos biológicos. Así; los receptores D1 estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la dopamina que el D2, y como veremos después, estas diferencias de sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las áreas de proyección dopaminérgica, aunque es posible que se localicen en células diferentes. En el estriado la activación de los receptores dopaminérgicos disminuye la actividad de la vía estriado-negral (la que regresa al sitio de origen de la vía dopaminérgica nigroestriada), constituyendo así un sistema de retroalimentación negativa. Es importante mencionar que la exposición prolongada a agonistas o antagonistas dopaminérgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor.
En relación con los autorreceptores, éstos pueden existir en cualquier nivel de la neurona dopaminérgica para regular su actividad. Así, los localizados en la región somatodendrítica disminuyen la frecuencia de generación de potenciales de acción, mientras que la estimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sináptica inhibe la síntesis y liberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayoría, del tipo D2 (por tanto, varias veces más sensibles al neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacológicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que técnicas recientes de neurobiología molecular han permitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. Así, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en el futuro.
Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran número de efectos farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenómenos de adicción a drogas.
