Desde el punto de vista histórico, la serotonina (cuyo nombre químico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el campo de la neuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos, además de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detectó la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teorías que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que el cerebro produce la propia. La síntesis depende del aporte de un aminoácido, el triptófano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la síntesis de serotonina es la hidroxilación (adición de un grupo OH) del triptófano, para dar lugar al 5 -hidroxitriptófano. La enzima responsable de esta reacción es la triptófano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloquea justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigación. La administración de esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa este neurotransmisor, y que estudiaremos más adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilación del 5- hidroxitriptófano, reacción que sucede rápidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto detectable de este catabolismo es el ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la síntesis, liberación y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clínico.
Vías serotoninérgicas centrales
Por medio de técnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualización de las catecolaminas) se han podido identificar núcleos serotoninérgicos en el interior del sistema nervioso (véase la figura V.I).
FIGURA V.5. La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir del triptófano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptófano por la enzima triptófano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia ácido 5 - hidroxiindolacético (5HIAA).
Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas técnicas es mucho menor que con las catecolaminas, por lo que ha resultado difícil el mapeo de las fibras serotoninérgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de triptófano, además de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al máximo los niveles de la amina.
Así, se ha observado que las células serotoninérgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos como complejo nuclear del rafé. A partir de estos núcleos nacen fibras que llegan a prácticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo, hipocampo, sistema límbico, corteza cerebral, cerebelo y médula espinal). Los núcleos más anteriores (en animales) proyectan hacia las partes más rostrales (hacia adelante), mientras que las más posteriores envían sus fibras hacia las áreas del tallo cerebral y la médula. A través de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sueño y vigilia, el ánimo, las emociones, el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresión, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotoninérgicos
La respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puede consistir, por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocada por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo (así se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de acción) por disminución de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiológicos y de otros farmacológicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina.
Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y éstos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayoría son postsinápticos, pero al menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberación del neurotransmisor. La ocupación de receptores postsinápticos produce sus efectos a través de segundos mensajeros ligados a la fosforilación de moléculas intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.
